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孩子才6岁大,却有反复呼吸道感染4年,家长和医师需警惕

2022-11-29 发布于 寿宁信息网

*本文所涉及专业部分,仅供医学专业人士阅读参考

警惕免疫缺陷性疾病所致反复呼吸道感染

在日常临床诊疗过程中,曾碰到过这么一个女孩:

6岁大,却有4年反复呼吸道感染,主要表现为反复咳嗽、咳痰,伴鼻塞,偶有发热。

起初多诊断为上呼吸道感染,经过治疗后,症状减轻,却一直反复,按家属话来说就是“没有好过几天”。

而近2年来,患儿的咳嗽症状越来越厉害,双肺可闻及细湿性啰音,考虑“支气管肺炎”

;门诊治疗效果差,需要住院治疗,而且住院的频率逐渐频繁,肺炎的程度也越发严重。肺部感染呈现复发、慢性及进行性加重特点。

除肺部感染外,患儿近1年来还合并慢性化脓性中耳炎、身材矮小等临床表现。入院前10个月,因反复呼吸道感染,考虑“体质差”,在外院多次输注丙种球蛋白治疗,家属诉“有效果”,但“效果没办法持续一两个月”,就又开始得“肺炎”了。

我们对患儿进行了详细的查体:T36.5℃,R40次/分,P118次/分,BP130/68mmHg,SPO298%,体重11kg(<-3SD),身高95cm(<-3SD),头围50cm(P25-P75)。可以看出,患儿不但身材矮小,还有重度营养不良貌。

肺部体征特点:呼吸促,双肺可闻及大量中细湿啰音,以双侧下肺为主。

肺外体征特点:全身多发淋巴结肿大,肝脾肿大。双侧耳前、耳后、颌下、颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟均可扪及肿大淋巴结,最大位于双侧颌下,约3cm×2cm,质韧,无粘连,无压痛,肝上界位于右锁骨中线第五肋,肝下界肋下约6cm可触及、剑突下10cm可触及,脾脏Ⅰ线10cm、Ⅱ线11cm、Ⅲ线0cm,均质软,无压痛。

患儿曾多次行血常规及CRP等检查,白细胞计数正常范围或偏低,以中性粒细胞为主,CRP正常或升高,无特点可寻,生化未见明显异常,胸片示双肺炎症渗出,考虑肺部感染。

图1.检查时间:6月、9月

图2.检查时间:10月、11月

患儿反复呼吸道感染,合并有肝脾淋巴结肿大,不排除免疫缺陷性疾病,予完善2次免疫球蛋白检查:IgM水平升高,IgA/G水平未降低。

上述结果更加支持患儿为免疫缺陷性疾病所致反复呼吸道感染!经家属同意,予患儿及其父母行基因检查,结果提示父母均未检测到该变异,患儿存在PIK3CD基因突变。基因相关疾病:免疫缺陷14型。

至此,终于知道患儿为什么反复出现呼吸道感染了——PI3Kδ过度活化综合征!

PI3Kδ过度活化综合征

(ActivatedPI3K-DeltaSyndrome,APDS):

一种罕见的原发性免疫缺陷病(PrimaryImmunodeficiency,PID),以反复呼吸道细菌感染和免疫失调为主要表现。为编码IA类磷脂酰肌醇3激酶的基因突变所致,为常染色体显性方式遗传。目前已知道2个基因突变可以导致APDS:

PIK3CD基因(编码PI3K催化亚基P110δ),突变可以引起APDS1型;

PIK3R1基因(编码PI3K负调节亚基P85α),突变可以引起APDS2型。

PIK3CD或PIK3R1突变后PI3Kδ功能增强,通过PI3K-AKT-mTOR信号通路,导致AKT/mTOR过度活化,一方面促进糖酵解、脂质合成和蛋白合成;另一方面抑制FOXO1(叉头框蛋白1),抑制幼稚CD4+T细胞向Th细胞分化,导致CD8+T细胞过度活化、衰老、死亡,其对CMV、EBV的清除能力下降;外周血CD4+T缺乏,机体细胞免疫、T细胞依赖性免疫反应、免疫监控功能缺陷。使B细胞在骨髓中的发育受影响,体液免疫缺陷,而且抑制免疫球蛋白类别转换功能障碍,出现高IgM血症,IgG和IgA水平正常或轻度下降。

图3.备注:PI3K-AKT-mTOR信号通路

所以,PI3Kδ过度活化综合征临床表现为“感染”及“免疫失调”。

感染:患儿存在反复感染,以支气管肺炎为主,高达85%;而且,患儿的肺部感染呈现“重度进行性”特点。由于免疫缺陷,患儿对各种病原体易感。细菌方面,肺炎链球菌、流感嗜血杆菌为主要病原体;病毒病原体方面,主要为疱疹病毒、EB病毒、腺病毒等。除了肺部感染,慢性中耳炎、鼻窦炎等也不少见。

免疫失调:良性淋巴组织增生。患儿均存在淋巴结、肝脾肿大,如前面所述的患儿,全身浅表淋巴结及肝脾均存在肿大,是该病共有的特征。

约34%患儿存在免疫性血细胞减少,自身免疫像实体器官条件多见。临床主要表现为血小板减少性紫癜、coombs阳性的溶血性贫血、中性粒细胞减少症、幼年关节炎、肾小球肾炎、甲状腺炎和硬化性胆管炎。

除此之外,由于信号过度活化,免疫系统失调,致癌潜能被调高,淋巴系统恶性肿瘤易感性增高,患儿可能出现淋巴瘤。

虽然APDS有着如上的临床表现及辅助检查特点,却不能单单依靠临床表现及检查就做出诊断。

为什么?因为实际临床中,APDS的临床及免疫表型呈可变异性,有些轻症患者,到成年仍无明显临床表现,而有些重症患儿,在幼儿时期就出现严重致死性免疫缺陷。

APDS可能会与下列疾病出现类似的临床表现或检查结果,需要与之进行鉴别诊断,若鉴别困难,需完善基因检查,以明确诊断。

图4

图5

图6

治疗方面,主要包括4个方面:防止感染、雷帕霉素靶蛋白抑制剂、PI3K抑制剂及造血干细胞移植。

图7

随着对该病信号通路的研究和认识,治疗方面主要集中在该信号通路重要的分子蛋白抑制剂上,即雷帕霉素靶蛋白抑制剂和PI3K抑制剂。

其中,雷帕霉素已运用于临床上,它通过阻断信号通路下游,起着控制溶血、减少淋巴细胞体积和控制脾大的作用,临床建议起始剂量:1~2mg/(㎡·d),并维持血药浓度:4.3~11.8μg/L,该血药浓度患儿无明显副作用。

PI3K抑制剂阻断信号通路上游而起治疗作用,但目前其药物仍处于临床实验阶段,在此不多做介绍。

图8.雷帕霉素作用位点、PI3K抑制剂作用位点

如果药物治疗无效时,可以考虑行造血干细胞移植,然而APDS接受干细胞移植治疗的治疗指征、最佳移植时机、治疗量等均未明确,且其移植物抗宿主病、感染和较高死亡率等不容忽视!

最后感谢黄亮萍医师提供该临床病例。

参考文献:

[1]OlbrichP,LorenzM,CuraDP,etal.ActivatedPI3Kδsyndrometype2:Twopatients,anovelmutationandreviewoftheliterature[J]PediatrAllergyImmunol,2016,27(6):640-644.

[2]AnguloI,VadasO,GarçonF,etal.Phosphoinositide3-kinaseδgenemutationpredisposestorespiratoryinfectionandairwaydamage.Science.2013.342(6160):866-71.

[3]DeauMC,HeurtierL,FrangeP,etal.AhumanimmunodeficiencycausedbymutationsinthePIK3R1gene.JClinInvest.2014.124(9):3923-8.

[4]Wray-DutraMN,AlQF,MetzlerG,OukkaM,JamesRG,RawlingsDJ.ActivatedPIK3CDdrivesinnateBcellexpansionyetlimitsBcell-intrinsicimmuneresponses.JExpMed.2018.215(10):2485-2496.

[5]CoulterTI,ChandraA,BaconCM,etal.Clinicalspectrumandfeaturesofactivatedphosphoinositide3-kinaseδsyndrome:Alargepatientcohortstudy[J].JAllergyClinImmunol,2017,139(2):597-606.

[6]RaeW,RamakrishnanKA,GaoY,etal.Precisiontreatmentwithsirolimusinacaseofactivatedphosphoinositide3kinaseδsyndrome.[J].ClinImmunol,2016,171:38-40.DOI:10.1016/j.clim.2016.07.017

[7]NademiZea.HematopoieticstemcelltransplantinpatientswithactivatedPI3Kdeltasyndrome.JAllergyClinImmunol.2017.Volume139(Issue3):1046-1049.

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本文来源:医学界儿科频道

本文记者:陈培填汕头大学医学院第二附属医院儿童医院

责任编辑:CiCi

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